Trong một thế giới hỗn loạn bởi đại dịch zombie, Deadpool một lần nữa phải đối mặt với thử thách đáng sợ nhất: tự kiếm mạng sống giữa lũ "người chết sống" đầy đáng sợ. Nhưng hóa ra, việc điều chỉnh bản thân từ "người máy giết người" thành "người máy giết zombie" không hề dễ dàng như anh từng nghĩ. Deadpool phải đối mặt với những quyết định nặng nề giữa sự sống và cái chết, giữa sự độc lập và niềm tin vào đồng đội.
Trên hành trình chống lại đợt tấn công mới của zombie, Deadpool bắt gặp một nhóm cứu thế bí ẩn, dẫn đầu bởi một nữ chiến binh vô cùng mạnh mẽ và bí ẩn. Nhưng khi bí mật về nguồn gốc của dịch bệnh dần được hé lộ, Deadpool nhận ra rằng không chỉ có zombie mới là mối đe dọa lớn nhất mà còn cả những thế lực đen tối đang âm mưu kiểm soát thế giới thông qua đại dịch này.
Liệu Deadpool có thể vượt qua tất cả để cứu lấy thế giới khỏi cảm giác chết chóc của đêm kinh hoàng, hay anh sẽ chìm sâu vào bóng tối của sự tuyệt vọng và mất tất cả? Đêm kinh hoàng của Deadpool chỉ vừa bắt đầu...
