Trên con đường rừng sâu đầy bí ẩn, Hyakkimaru và Dororo bước đi trong tối tăm của đêm. Cả hai đều đầy khát vọng với mục tiêu chung: Hyakkimaru - người đã mất đi nhiều bộ phận cơ thể với sự đam mê trả lại từng phần của mình, và Dororo - người cùng anh ta trải qua bao nguy hiểm và khó khăn.
Đến một thị trấn bị ám bởi lời nguyền, họ bắt đầu khám phá bí ẩn đằng sau. Dần dần, họ tìm ra rằng lời nguyền này không phải do thần linh hay yêu ma gây ra, mà chính là do lạc đàn em của một pháp sư tối thượng. Đứa em ghen tị với sự nổi tiếng của anh, đã lạm dụng sức mạnh để vùi dập thị trấn.
Trong quá trình truy tìm, Hyakkimaru và Dororo phải đối mặt với những thử thách mới, thăm dò sâu hơn vào tâm hồn con người và tình yêu thương, hận thù, tò mò cũng như lòng trung thành. Sự phát triển của nhân vật từng bước một bộc lộ qua từng hành động, từng quyết định của họ, tạo nên bức tranh tâm lý phức tạp và sâu sắc.
Cuối cùng, khi đánh bại được lạc đàn em này, Hyakkimaru chợt nhận ra rằng sức mạnh và bộ phận cơ thể trở lại không phải là thứ quan trọng nhất. Điều quan trọng nhất đối với anh chính là Dororo, người đồng hành với anh, người đã đưa anh đến với tương lai đầy hy vọng và ý nghĩa.
