Truyện tranh "Chó Với Mèo" xoay quanh cuộc gặp gỡ đầy khó khăn giữa Thiên Di - cô nàng mèo xinh đẹp, kiêu kỳ và Dương Nguyên - chàng trai chó lạnh lùng, bí ẩn. Hai người hoàn toàn trái ngược nhau, nhưng số phận lại đưa họ đến với nhau trong một tai nạn định mệnh.
Thiên Di, từng sống trong vòng huyết quản của gia đình giàu có, tự tin và không bao giờ để ai xâm phạm vào cuộc sống riêng tư của mình. Trong khi đó, Dương Nguyên mang trong mình bí mật không thể nói ra, sống cô đơn và tự trọng trong lớp vỏ bọc băng giá của mình.
Một ngày, khuôn mặt mèo xinh đẹp của Thiên Di bị mất trí nhớ do một vụ tai nạn nghiêm trọng. Dương Nguyên - người cứng rắn và ít lời rót một chút tình cảm và sự quan tâm không ngờ tới, khiến Thiên Di bắt đầu mở lòng và nhận ra rằng đằng sau vẻ ngoài lạnh lùng của anh chàng chó ấy là một trái tim ấm áp và chân thành. Hai người dần hiểu và chấp nhận nhau, hòa mình vào vòng xoay tình yêu đầy thách thức và khó khăn.
